MET属于酪氨酸受体激酶。MET的配体是肝细胞生长因子（HGF），主要由间质细胞分泌。HGF激活MET能够促进细胞的增殖、迁移、分化和生长等。 MET信号通路在早期胚胎发生、成人期组织再生和损伤愈合过程中起着核心作用。MET在多种癌症中出现异常表达或变异现象，包括非小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌等。此外，MET的高活性与癌症患者的不良预后和对靶向治疗的耐药性有关，如接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中，大约有20%的患者为MET扩增或过量表达。 与肿瘤发生密切相关的HGF/MET信号通路的变异主要包括以下几种机制： 基因扩增：最早报道的MET基因扩增主要发生在胃癌。而胃癌的细胞株也是最为常用的MET依赖的体外肿瘤细胞研究模型，如MKN45、SNU5、SNU620等。如果定义MET/CEP7＞2即为过量扩增（优质靶点HER2在乳腺癌的过量扩增即是这个标准），那么MET的过量扩增在许多肿瘤中非常常见，但现在看来对MET来说，这个标准被严重估低，可能要提高到至少MET/CEP7＞5，甚至>10，MET才是主要驱动致癌因素。使用MET/CEP7＞5的标准，肝癌中MET基因扩增的比例也比较高，可达5-10%。而许多PDX小鼠研究模型来自肝癌。 激活点突变：激活突变在肾细胞癌中较为常见，主要是激酶区域的突变。乳头状肾细胞癌中MET突变比例较高。 基因融合：MET融合突变最早报道于1991年，为TPR-MET突变。虽然属于可靶向的主要驱动突变，但突变频率非常低。在乳头状肾细胞癌中，发现大约有1%的MET融合突变。最近在初级胶质瘤（15%；n=40）和小儿胶质母细胞瘤（10%；n=53）中发现较高比例的PTPRZ1–MET融合突变。 HGF的过量分泌：经常在各种肿瘤中检测到较高比例，但多数情况下可能不是主要驱动致癌因素，但对MET的小分子抑制剂的活性有较高的负面影响。 Exon14突变（alterations）：主要发生在MET氨基酸963-1009之间的缺失突变(splicing，或skipping)。也包括近膜区域（Juxtamembrane）的MET Tyr1003点突变。这个是MET临床开发的game-changer。 MET structural alterations and oncogene addiction MET Exon14变异的致癌机制
MET exon14区域突变最早报道于1994年，后来发现这个位置skipping突变可以引起近膜区域的Y1003磷酸化丢失，而Y1003磷酸化是MET蛋白通过vhl泛素化降解所必须的。于是exon14变异则造成MET蛋白降解障碍，导致MET过度积累，活性持续增高，在多数情况下变成了驱动致癌因素。 Impact of MET exon 14 skipping on receptor ubiquitination and downstream effects 2005年首次在非小细胞肺癌中发现exon14突变，但直到2014年《自然》杂志报道的TCGA数据显示，非小细胞肺癌中有高达4.3%的exon14突变以后，MET靶点才重新引起了人们的关注。在这之前则是多次的MET大、小分子抑制剂临床试验的出师不利。 所以说，并不是exon14突变本身可靶向性有多高，而是量变引起了临床开发的质变。主要发生在非小细胞肺癌的3-4%的这个驱动致癌突变因素使得临床开发变得切实可行。本来，MET融合突变应该是一个更靠谱、更易检测诊断的靶点，但由于没有富集的肿瘤适应症，实际上开发起来招募不到足够的患者。 靶向MET的大、小分子抑制剂
MET小分子抑制剂可以分成三类: I类Ia、Ib。小分子骨架均为U型。Ia的代表为crizotinib，其相对活性比ALK高2-5倍。Ib以capmatinib、tepotinib、savolitinib为代表，由于能够锚定MET较为独特铰链区域，与Y1230形成紧密的π-π相互作用，这类抑制剂对MET选择性特别好（应该是所有激酶抑制剂中选择性最好的），超过一打MET小分子抑制剂属于这一类。 II类以cabozantinib、glesatinib为代表，属于多靶点的TKI。其中cabozantinib的VEGFR活性远高于MET活性，受靶向VEGFR的毒性所限，其靶向MET驱动致癌突变较为勉强。 III类是靶向活性形式的MET激酶，如默克的MK2461。其酶活性很高，而细胞活性却不好，临床中疗效不明显，已经停止了临床开发。 Types and activities of small molecule MET inhibitors 如前面提到，针对非小细胞肺癌exon14突变是靶向MET小分子抑制剂的最新热点。至少4-5个MET TKI在积极进行临床开发，包括crizotinib，capmatinib，tepotinib，savolitinib等主要属于Ia、Ib类型的MET小分子抑制剂。 两年前crizotinib因数据积极，首先获得突破性疗法认证（BTD），预测其可能会是首个获批的MET小分子抑制剂，没想到tepotinib、capmatinib后发先至，早于crizotinib获批。下文也简单推测一下原因。 德国默克的tepotinib首先于2020年3月25日在日本获得批准，在美国也于2019年9月11日获得BTD认证。99例MET exon14外显子跳越突变的NSCLC患者（包括15名日本患者）参加了单臂II期VISION研究。患者检测筛选设计非常新颖前卫，包括液体活检（LBx）或组织活检（TBx）。基于独立评估的中位应缓解期，对于LBx鉴定的患者和TBx鉴定的患者均为12.4个月，客观应答率（ORR）为42.4%。在对130例患者的安全性分析中，tepotinib具有良好的耐受性。与治疗相关的最常见不良事件（TRAE）是外周水肿（53.8％）、恶心（23.8％）和腹泻（20.8％）。 根据以前Guardian报道的数据，在晚期肺癌患者中，经常有高达接近一半的患者没有合适的组织样品，便捷的液体活检能够给这些患者一个应用靶向疗法的机会。期望将来更多的临床试验可以包括液体活检筛选患者的分组。 Tepotinib也在2期临床试验中用于治疗肝细胞癌患者。 Capmatinib于2020年5月6日被FDA批准用于MET exon14突变的非小细胞肺癌患者。Capmatinib的疗效在GEOMETRY mono-1试验中得到了证实，该试验是一项多中心、非随机、开放标签、多队列研究，纳入97例含有MET外显子14变异的转移性NSCLC患者。患者每天口服两次capmatinib，400mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在28名未接受过治疗的患者中，ORR为68％，中位缓解期为12.6个月。在之前接受治疗的69位患者中，ORR为41％，应答持续时间为9.7个月。 最常见的不良反应包括周围水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。Capmatinib还可引起间质性肺病、肝毒性、光敏性和胚胎、胎儿毒性。根据细胞早期实验室研究中明确的光毒性阳性信号，患者可能对日光更为敏感，建议服用capmatinib时应采取预防措施以遮盖皮肤，如使用防晒霜等。 最新在《临床医学》上公布的临床数据显示，crizotinib在NSCLC 14号外显子突变的65名患者中，有3个完全应答，18个部分应答，ORR为32%，中位应答持续时间达到9.1个月。平均患者年龄72岁，女性、有吸烟史的居多数。由于crizotinib早于2011即获FDA批准用于ALK融合突变阳性，2015年获批用于ROS1融合突变阳性的非小细胞肺癌，其毒理、药理相对清楚，曾经预计crizotinib将会是首个获批的MET靶向药物。但是它的临床数据与capmatinib及tepotinib相比，其ORR及DOR均略低，推测可能是与其较低的MET活性有关，同时其选择性没有类型1b的capmatinib及tepotinib好，可能进一步限制了其临床用药剂量。 另外一个临床实验较为积极的是和记黄埔与阿斯利康合作开发的savolitinib，在中国开展的针对MET exon14变异的临床试验数据积极，在31个患者中ORR达到55%。同时，savolitinib在乳头状肾细胞癌及EGFR+的非小细胞肺癌中与EGFR TKI合用，均有积极早期数据，前景值得期待。 Clinical efficacy data of MET small molecule inhibitors Timeline of the approval of MET TKIs for MET exon14 alterations in NSCLC 靶向MET的耐药机制
因不同类型的MET TKI而异，Ia、Ib，如crizotinib，capmatinib等的耐药突变主要发生在激活环区域，如Y1230C、D1228N等，其突变预计可以被II类的MET TKI如cabozantinib及III类MK2461克服。II类cabozantinib等的主要耐药突变与I类U型的骨架不同，主要为F1200、H1094Y、L1195V突变等。总体来看，来自MET激酶活性区域的耐药突变约占耐药机理的三分之一。不同分子骨架的MET小分子大多能够克服相互之间的由激酶区域突变引起的耐药机制，从而为良性循环用药提供了多种选择。 靶向MET耐药的另一种主要机制为通过反馈激活KRAS、ROS1、EGFR、FGFR、VEGFR等旁路信号通路。而MET原生致癌突变的一个显著特征之一也在于经常与其它驱动突变共存，这可能是MET TKI临床应答期相对较短的原因之一。在临床实践中，这就需要对不同的耐药机制进行具体个性化分析，从而选择合适的组合疗法或者贯续疗法来克服其相应耐药机制。 MET的耐药机制还可以来自自分泌（autocrine）、旁分泌（paracrine），即由于肿瘤自身持续分泌MET受体的激活配体HGF，提高了肿瘤的抗药性。HGF配体的过量分泌会导致靶向MET的小分子活性发生位移变弱，这也可能是体外活性最高的capmatinib临床疗效较好，而体外活性较弱的crizotinib临床疗效较低的原因之一。 Molecular mechanisms of acquired resistance to MET tyrosine kinase inhibitors 小结
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